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藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）：立項(xiàng)的四個(gè)關(guān)注點(diǎn)

《藥品注冊(cè)管理辦法》（修訂版）在2016年7月25日發(fā)出征求意見(jiàn)稿。

　　相對(duì)于8年前版本的適用范圍為“在中華人民共和國(guó)境內(nèi)申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和藥品進(jìn)口，以及進(jìn)行藥品審批、注冊(cè)檢驗(yàn)和監(jiān)督管理”，《藥品注冊(cè)管理辦法》（修訂稿）征求意見(jiàn)稿（簡(jiǎn)稱“修訂稿”，下同）則定義為“在中華人民共和國(guó)境內(nèi)從事藥品注冊(cè)及其監(jiān)督管理”，適用范圍更貼切于文件名稱“藥品注冊(cè)管理”。這意味著“修訂稿”更關(guān)注藥品注冊(cè)管理的本質(zhì)，亦即從藥品的功能性出發(fā)，從法規(guī)上引導(dǎo)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和食品藥品監(jiān)管部門在藥品注冊(cè)流程中更注重藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。

　　作為具備提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)能力并能依法承擔(dān)民事責(zé)任的境內(nèi)主體或者境外合法制藥廠商，藥品注冊(cè)是藥品進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)最重要的準(zhǔn)入環(huán)節(jié)。本次“修訂稿”所修訂的內(nèi)容非常多，筆者更著重于未來(lái)對(duì)藥品立項(xiàng)方面的影響以及申請(qǐng)者的應(yīng)對(duì)角度進(jìn)行淺析。

　　1、藥品安全、有效和質(zhì)量可控

　　藥物應(yīng)如何創(chuàng)新？一切將要回歸到臨床價(jià)值的體現(xiàn)，創(chuàng)新藥應(yīng)當(dāng)具有明確的臨床價(jià)值。改良型新藥同樣也看重臨床價(jià)值，其應(yīng)當(dāng)比原品種具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。藥品臨床價(jià)值的追求歸根到底就是對(duì)藥品有效性的追求，而這種追求還不僅僅停留在注冊(cè)上市獲批的階段，“修訂稿”認(rèn)為申請(qǐng)人取得藥品上市許可后，應(yīng)主動(dòng)開展上市后的研究工作。

　　此外，“修訂稿”還給予中藥、天然藥物創(chuàng)新藥利好，中藥、天然藥物創(chuàng)新藥在獲得上市許可的同時(shí)，可依申請(qǐng)自動(dòng)獲得中藥品種保護(hù)。獲得上市許可的中藥新藥依申請(qǐng)同時(shí)獲得中藥品種保護(hù)的，停止受理同品種的上市申請(qǐng)。按咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2，中藥新藥生產(chǎn)申報(bào)從2013年的42個(gè)受理號(hào)，跌到2015年的15個(gè)受理號(hào)，2016年的受理號(hào)為0，這意味著中藥、天然藥物創(chuàng)新藥的國(guó)內(nèi)研發(fā)激情已經(jīng)跌到低谷。

　　安全性的要求主要體現(xiàn)在臨床試驗(yàn)對(duì)藥品的安全性驗(yàn)證，關(guān)注保護(hù)受試者安全和權(quán)益。此外，上市許可人制度對(duì)上市安全的要求更高，每年都需要對(duì)上一個(gè)年度藥品的變更以及上市后的安全性信息等進(jìn)行匯總并評(píng)價(jià)分析后制定年度報(bào)告。

　　質(zhì)量可控方面，藥品上市前后的處方工藝、質(zhì)量要求相一致。“修改稿”新設(shè)“上市后變更與延續(xù)”章節(jié)，并且首次對(duì)上市后生產(chǎn)、質(zhì)控和使用條件的變更進(jìn)行分級(jí)。這意味著藥品的生產(chǎn)監(jiān)管趨嚴(yán)，獲批的產(chǎn)品不僅是注冊(cè)的批次過(guò)關(guān)就好了。而是每一批的產(chǎn)品批次間的質(zhì)量都是可控的。

　　原料藥和藥物制劑掛鉤是保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控的折中辦法。原料藥申請(qǐng)上市的，需與藥物制劑上市申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)關(guān)聯(lián)申報(bào)，不受理單獨(dú)原料藥上市申請(qǐng)。這將從需求方出發(fā)控制原料藥的批文數(shù)，避免原料藥過(guò)度重復(fù)的不必要申報(bào)。

　　單獨(dú)申請(qǐng)藥物制劑上市的，研究用原料藥必須具有藥品注冊(cè)批件，且必須通過(guò)合法的途徑獲得。由此，監(jiān)管部門可以更好地管理化學(xué)藥源頭原料藥廠商，一旦發(fā)現(xiàn)原料藥壟斷或者質(zhì)量問(wèn)題，即可沿線跟蹤問(wèn)題。

　　唯有數(shù)據(jù)真實(shí)，才能評(píng)判藥品是否安全、有效和質(zhì)量可控。對(duì)于報(bào)送虛假藥品注冊(cè)申報(bào)資料和樣品的處罰增加“已批準(zhǔn)上市許可的藥品”項(xiàng)處罰，對(duì)其“撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，5年內(nèi)不受理其申請(qǐng)，并處1萬(wàn)元以上3萬(wàn)元以下罰款”。

　　綜上所述，藥品研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)讓企業(yè)獨(dú)力承擔(dān)，企業(yè)想要獲得藥品的利潤(rùn)就要承擔(dān)相應(yīng)的質(zhì)量和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)在立項(xiàng)時(shí)，應(yīng)規(guī)避安全無(wú)效的藥品；對(duì)于臨床療效不能比現(xiàn)有已上市的藥品好的創(chuàng)新項(xiàng)目，也是早點(diǎn)放棄為妙。

　　2、企業(yè)關(guān)注“審評(píng)時(shí)限”

　　 “修訂稿”中再無(wú)技術(shù)審評(píng)時(shí)限、現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)限和注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)限的執(zhí)行要求，改為“藥審機(jī)構(gòu)每年初向社會(huì)公布上一年度各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)中技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查和藥品注冊(cè)檢驗(yàn)進(jìn)展情況與所用時(shí)限的統(tǒng)計(jì)情況報(bào)告，以及預(yù)計(jì)本年度的各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)各環(huán)節(jié)的時(shí)限”，也即是說(shuō)，這個(gè)時(shí)限是靠每年預(yù)算的。

　　技術(shù)審評(píng)期限從《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）到局令第28號(hào)（2007年），大部分的審評(píng)時(shí)限已經(jīng)是延長(zhǎng)了，例如新藥生產(chǎn)的技術(shù)審批在試行版中，定于120日內(nèi)完成。然而在2007年版的局令第28號(hào)時(shí)已經(jīng)延長(zhǎng)到150日。本次“修訂稿”沒(méi)有相關(guān)時(shí)限時(shí)間表，即使是優(yōu)先審評(píng)，也沒(méi)有將《總局關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》所提到的優(yōu)先審評(píng)審批的審評(píng)時(shí)限放入“修訂稿”。

　　而如果沒(méi)有審評(píng)時(shí)限，企業(yè)在做項(xiàng)目判斷時(shí)難以正確地做選擇，企業(yè)將無(wú)法評(píng)估藥品研發(fā)注冊(cè)上市整個(gè)項(xiàng)目的時(shí)間成本。

　　3、注冊(cè)部門在企業(yè)的地位越來(lái)越重要

　　在藥品研發(fā)成本和注冊(cè)成本都在提升的大環(huán)境下，境內(nèi)主體或者境外合法制藥廠商對(duì)藥品立項(xiàng)會(huì)越來(lái)越謹(jǐn)慎。藥品注冊(cè)的合規(guī)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)計(jì)亦會(huì)越來(lái)越依賴于申請(qǐng)人對(duì)藥品注冊(cè)法規(guī)的理解能力和分析能力。

　　首先，注冊(cè)部門必須對(duì)項(xiàng)目注冊(cè)分類的正確性進(jìn)行初判。值得注意的是，在上市申請(qǐng)審評(píng)審批期間，藥品注冊(cè)分類和技術(shù)要求不因相同活性成分的制劑在境內(nèi)外獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化。

　　其次，注冊(cè)部門要根據(jù)現(xiàn)時(shí)的注冊(cè)法律法規(guī)對(duì)項(xiàng)目提出具體建議。例如該項(xiàng)目是否符合國(guó)家鼓勵(lì)“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的藥物創(chuàng)新的大方向？是否屬于依法需要加快審評(píng)的藥物，從而有望獲得優(yōu)先審評(píng)審批？注冊(cè)專員還要根據(jù)不同類別的藥品項(xiàng)目分析其注冊(cè)重點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)。

　　最后，注冊(cè)部門往往還要參與跨部門溝通的項(xiàng)目。在評(píng)估項(xiàng)目成本時(shí)，注冊(cè)部門和研發(fā)部門需要根據(jù)項(xiàng)目性質(zhì)初步設(shè)計(jì)項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容，并評(píng)估整體項(xiàng)目的上市前成本，生產(chǎn)部門評(píng)估生產(chǎn)成本，營(yíng)銷部門提供市場(chǎng)規(guī)模數(shù)據(jù)，最終估算整個(gè)項(xiàng)目的投資可行性。

　　4、“注冊(cè)專員”，綜合能力要求高

　　 “修訂稿”首次提出注冊(cè)專員制度。作為代表申請(qǐng)人負(fù)責(zé)注冊(cè)申請(qǐng)以及與食品藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，協(xié)助申請(qǐng)人合規(guī)地開展藥物研制的藥品專員，是個(gè)要求綜合能力非常強(qiáng)的崗位，需要具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)，還必須熟悉藥品注冊(cè)的法律、法規(guī)及技術(shù)要求。

　　鑒于中藥和天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品等臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、上市申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)資料和要求，藥品注冊(cè)后續(xù)臨床試驗(yàn)方案及重大變更、臨床試驗(yàn)暫停后恢復(fù)申請(qǐng)、定期評(píng)估報(bào)告和年度報(bào)告提交的資料和要求，以及生物等效性試驗(yàn)、說(shuō)明書和標(biāo)簽等的備案規(guī)定和要求等屬于另行制定部分，注冊(cè)專員還需要厘清越來(lái)越繁雜的法規(guī)文件之間的相互關(guān)聯(lián)與差異。

　　從公司人力成本和管理的角度出發(fā)，企業(yè)最終選擇的注冊(cè)專員，較有可能是由公司原有負(fù)責(zé)注冊(cè)的人員兼任。然而，“修訂稿”要求的注冊(cè)專員能力，遠(yuǎn)高于企業(yè)現(xiàn)有注冊(cè)人員的普遍水平，“修訂稿”要求的注冊(cè)專員的職責(zé)更是高于公司目前對(duì)其工作的授權(quán)，因此，企業(yè)將要通過(guò)修改崗位職責(zé)和相關(guān)流程應(yīng)對(duì)法律法規(guī)的變化。

　　根據(jù)“修訂稿”，食品藥品監(jiān)管部門對(duì)報(bào)送虛假資料和樣品的申請(qǐng)人和注冊(cè)專員建立不良行為記錄，并予以公布。注冊(cè)專員出于職業(yè)生涯的考慮，將會(huì)選擇合規(guī)的大企業(yè)，這將進(jìn)一步加速企業(yè)的優(yōu)勝劣汰。GMP飛檢中被曝出問(wèn)題的很多是內(nèi)部人員舉報(bào)，因此如何對(duì)注冊(cè)專員管理也是企業(yè)需要研究的。